Cushingin oireyhtymä

Olet tässä: Sairaudet -> Cushingin oireyhtymä

 

Cushingin oireyhtymässä lisämunuaisen kuorikerros tuottaa liikaa kortisonihormonia, jota kutsutaan kortisoliksi. Taudin oireet johtuvat tämän hormonin liikavaikutuksista. 1) 

Cushingin oireyhtymää on arvioitu Suomessa diagnosoitavan vuosittain 20-30 uutta tapausta, joista noin 70 % edustaa oireyhtymän aivolisäkeperäistä muotoa.6)

Cushing on yleisempää naisilla kuin miehillä, mutta lapsuudessa pojilla yleisempää kuin tytöillä. Todetaan yleensä 30-40 vuoden iässä, miehillä  nuorempana kuin naisilla.7)  Naisia 90% 3)

Cushingin oireyhtymään ei tunneta ehkäisyä. Sen syntyyn ei voi vaikuttaa elintavoilla eikä muillakaan keinoilla.1)

Syyt:

Cushingin oireyhtymä johtuu lähes aina kasvaimesta. Kasvaimet ovat hyvänlaatuisia, eivät siis syöpää. Ne ovat melko pieniä, eikä niistä olisi juuri haittaa, elleivät ne tuottaisi liikaa hormoneja.1)

Yleisin syy Cushingin oireyhtymään on pieni rauhaskasvain aivolisäkkeessä. Yksi aivolisäkkeen monista hormoneista, joka tunnetaan kirjainyhdistelmänä ACTH, säätelee lisämunuaisen kortisolin tuotantoa. Kasvain tuottaa liikaa ja jatkuvasti ACTH-hormonia, joka piiskaa lisämunuaisen kuorikerrosta tuottamaan liikaa kortisolia.1)

Toinen ja harvinaisempi syy on lisämunuaisen kuorikerroksen rauhaskasvain, joka itsenäisesti tuottaa liikaa kortisolia.1)

Cushingin oireyhtymän kaltaisia oireita syntyy myös, jos käytetään pitkään (kuukausia) suuria annoksia kortisonivalmisteita suun kautta.1)

Oireet:

Oireet kehittyvät hiljalleen kuukausien ja joskus vuosien kuluessa. Varhaisia oireita on lihasheikkous, esimerkiksi tuolilta ylös nousu tuntuu aikaisempaa vaikeammalta. Iho ohenee ja siihen ilmaantuu herkästi mustelmia. Paino alkaa nousta, ja rasvakudosta kertyy etenkin vyötärön seutuun. Kasvot pyöristyvät (kuukasvot) ja alkavat punoittaa. Naisilla on kuukautishäiriöitä ja karvoitus saattaa lisääntyä, miehillä sukuvietti laimenee.1)

Vahvasti viitteellisiä oireita ovat striat, hypertonia, niskan rasvapahka ja neuropsykologiset muutokset.5)

Liikakortisoli vaikuttaa laajasti aineenvaihduntaan. Sen seurauksena kehittyy herkästi tyypin 2 diabetes, verenpaine kohoaa ja hiljalleen kehittyy luukato. 1)

Oireina voi esiintyä myös: masentuneisuus tai kovat mielialan vaihtelut, luuntiheyden menetys ja ihon tummuminen.4)

Diagnosointi:

 Kun epäily Cushingin oireyhtymästä viriää, yleislääkäri voi verestä tai virtsasta tehtävien seulontakokeiden avulla selvittää sen mahdollisuutta. Jos seulontakokeet viittaavat sairauteen, potilas lähetetään keskussairaalaan hormoni- ja aineenvaihduntasairauksiin erikoistuneen lääkärin (endokrinologin) vastaanotolle.1)

Cushingin tauti kehittyy yleensä hyvin hitaasti vuosien kuluessa ja alkuvaiheessa biokemialliset löydökset voivat olla välillä normaaleja ja välillä poikkeavia. Siksi kliinisen epäilyn ollessa suuri seulontatutkimuksia kannattaa toistaa määräajoin.7)

Cushingin oireyhtymän lopullinen selvittäminen vaatii hormoni- ja kuvantamistutkimuksia. Niiden perusteella voidaan luotettavasti päätellä, johtuuko sairaus aivolisäkkeen vai lisämunuaisen kasvaimesta. Kasvaimen koko ja tarkka sijainti varmistetaan magneettikuvauksella tai tietokonekerroskuvauksella.1)

Seulontakokeina käytetään 1,5mg deksametasonikoetta ja Du-kortisolia. Varmistavina kokeina käytetään 2mg deksametasonikoetta ja keskiyön kortisolia. Tasodiagnostiikkana ja paikantamisena käytetään Plasman ACTH, CRH-koe, kuvantamista ja sinun petrosus-katetrisaatiota.2)

Peruslaboratoriokokeita S-Korsol ja P-ACTH, käytetään aivolisäkeperäisen lisämunuaisen liikatoiminnan diagnosoinnissa ja hoidon seurannassa.7,8) 

Pituitaarisessa Cushingin taudissa sekä P – ACTH että S -Kortisoli ovat korkeat ja useimmilla potilailla sekä ACTH- että kortisoli- erityksen vuorokausivaihtelu on vaimentunut.8)

Terveillä deksametasoni jarruttaa aivolisäkkeen ACTH:n eritystä, minkä seurauksena kortisolin tuotanto vähenee lisämunuaisista. Cushingin oireyhtymässä tämä jarrutusvaikutus on heikentynyt. Seulontakokeena Cushingin syndrooman diagnostiikassa käytetäänkin lyhyttä deksametasonikoetta. 5)

Lyhyt, yön yli tehtävällä Deksametasonikokeella tutkitaan deksametasonin jarrutusvaikutusta ACTH:n erityksessä, mittaamalla seerumin kortisoli deksametasonin annoksen jälkeen.9)

Näytteenottoa edeltävän päivän iltana klo 23 potilas nauttii suun kautta DXM-annoksen 1.5 mg tai 1 mg. Näyte otetaan seuraavana aamuna klo 8.8)  Jos kokeessa todettu seerumin kortisoliarvo on alle 50 nmol/l, Cushingin oireyhtymä on kaikissa muodoissaan poissuljettu. Seerumin kortisoliarvon ollessa 50 -100 nmol/l kliininen Cushingin oireyhtymä on hyvin epätodennäköinen, mutta tulokseen kannattaa suhtautua varauksellisesti.

Vääriä positiivisia koetuloksia aiheuttavat raskaus tai estrogeenivalmisteet, deksametasonin aineenvaihdunnan kiihtymistä aiheuttavat lääkkeet (epilepsialääkkeet, rifampisiini) ja depressio. Korvaavana seulontakokeena tuolloin käytetään vuorokausivirtsan kortisolimääritystä (dU-Kors-V).5)

Deksametasonin jarrutusvaikutus on vähentynyt Cushingin oireyhtymän eri muodoissa. Poikkeava tulos kontrolloidaan tai tutkimuksia jatketaan tekemällä pitkä deksametasonikoe.8)

Vuorokausivirtsan kortisolierityksen (dU-Kors-V) tutkiminen soveltuu hyvin glukokortikoidin liikaerityksen diagnostiikkaan.7) Kokeen luotettavuus paranee, mikäli vuorokausikeräys tehdään kahdesti tai kolmesti. Cushing oireyhtymässä vuorokausivirtsan kortisolipitoisuus on yleensä ainakin nelinkertainen terveiden viitealueen ylärajaan verrattuna 7)

Toisessa vaiheessa taudinmääritystä pyritään hyperkortisolismi varmentamaan. Tässä käytetään keskiyön kortisolipitoisuutta ja 2 mg deksametasonikoetta (Liddlen testi). Tarvittaessa voidaan käyttää 8 mg:n deksametasonikoetta.5)

2mg:n deksametasonikokeessa kahden vuorokauden ajan annetaan 6 tunnin välein 0,5mg deksametasonia. Kokeen toisena vuorokautena kerätään vuorokausivirtsa ja 48h tuntia ensim-mäisen annoksen jälkeen mitataan seerumin aamukortisoli.7)  Terveellä henkilöllä 2 vuorokautta annettu deksametasoni jarruttaa kokonaan aivolisäke-lisämunuaisakselin toiminnan ja 48 tuntia ensimmäisen deksametasoniannoksen jälkeen seerumin aamukortisoli on alle 50nmol/l ja kokeen toisena vuorokautena kerätyn vuorokausivirtsan kortisolineritys on niin ikään hyvin pieni (<50 tai jopa <30nmol/vrk). Tutkimukselle ei ole Suomessa tehtyjä viitearvoja.7)  Kortisolierityksen laskun puuttuminen 2 mg:n annoksen jälkeen viittaa Cushingin oireyhtymään 10)

CRH-koetta käytetään ensisijaisesti hyperkortisolismin erotusdiagnostiikassa.7)

CRH-kokeella saadaan tietoa aivolisäkkeen ACTH:n eritystä stimuloivan CRH:n tuotosta, sekä lisämunuaiskuoren kortisolivasteesta stimulaatioon.

Kokeessa mitataan ACTH ja kortisoli arvoa. Koe aloitetaan ottamalla 0-näytteet kortisolin ja ACTH:n määrittämistä varten. Aikuispotilaalle ruiskutetaan suoneen 100 µg CRH:ta. Verinäytteet otetaan 20 min, 60 min ja 90 min kuluttua. Sivuvaikutuksena saattaa esiintyä kasvojen kuumotusta, pahoinvointia tai huimausta.7, 9)

CRH-koe voidaan yhdistää myös 2mg:n deksametasoni-kokeeseen, jolloin CRH annetaan aamulla 6 tuntia viimeisen deksametasoniannoksesta. CRH-kokeessa ACTH-pitoisuuden suurentuminen yli 50% ja kortisolipitoisuuden suurentuminen yli 20% lähtöarvosta sopii Cushingin tautiin, joskin samanlainen vaste voidaan joskus todeta ektooppisessa Cushingin oireyhtymässä. Puutteellinen vaste CRH-kokeessa on Cushingin taudissa harvinaista. Kuitenkin noin 10%:lla pituitaarista tautia sairastavista CRH-kokeen aiheuttama ACTH:n nousu voi jäädä vähäiseksi. Tarvittaessa CRH-koe suoritetaan sinus petrosus –katetrisaation yhteydessä.7)

Valtaosa (80-90%) adenoomista on mikroadenoomia ja useimmiten 4-6mm:n läpimittaisia. Pienen kokonsa vuoksi niistä 20-30% ei näy magneettikuvissa. Magneettikuvalöydöksen jäädessä epävarmaksi potilaalle tehdään sinus petrosus –katetrisaatio.

Tutkimuksen varjoainekontrollissa nivustaipeesta viedään laskimokatetri molempiin alempiin kallioviemäreihin ja yläonttolaskimoon, minkä jälkeen potilaalle tehdään CRH-koe antamalla CRH laskimon kautta. Kokeen aikana otetaan laskimoverinäytteet katetrista.

Mikäli ACTH-pitoisuus on jommassakummassa kallioviemäristä otetussa näytteessä, ennen CRH:n antoa kaksinkertainen ja/tai CRHn annon jälkeen kolminkertainen, perifeerisestä verestä otettuun ACTH-pitoisuuteen verrattuna, on ACTH:n eritys peräisin aivolisäkkeestä tai sen lähiympäristöstä.

Tutkimuksessa havaittu kallioviemärin välinen puoliero ACTH-pitoisuuksissa ennustaa vain jossain määrin adenooman sijaintia keskiviivan suhteen, mutta siltikin osuvuus on magneettikuvausta parempi.

Väärä negatiivinen tulos (puutteellinen ACTH-pitoisuuden ero sentraalisten ja perifeeristen laskimonäytteiden välillä) todetaan 1-10%:lla Cushingin tautia sairastavista potilaista ja sen syynä on useimmiten huonosti kehittyneet kallioviemärit.7)

Hoito:

Cushingin oireyhtymän hoitona on kasvaimen leikkaus. Jos syynä on aivolisäkkeen rauhaskasvain, se poistetaan mikrokirurgisesti niin, että aivolisäkkeen muu toiminta pyritään säilyttämään. Jos syynä on lisämunuaisen kuorikerroksen kasvain, koko rauhanen poistetaan, sillä ihminen tulee toimeen hyvin yhdellä lisämunuaisella.1)

Kasvaimen aiheuttama liiallinen kortisolin tuotanto lamaa lisämunuaisen normaalia toimintaa. Kun hormonia tuottava kasvain poistetaan, oma luonnollinen kortisolin tuotanto toipuu hyvin hitaasti. Koska ihminen tarvitsee kortisolia joka päivä, joudutaan hormonia käyttämään suun kautta heti leikkauksen jälkeen. Valmisteena käytetään hydrokortisoni-tabletteja. Annostusta alennetaan asteittain, kun oma lisä-munuaisen kortisolin tuotanto alkaa elpyä. Hormonituotannon elpyminen kestää tavallisesti 3–12 kuukautta.1)

 Leikkauksen jälkeen oireet väistyvät vähitellen, viikkojen ja kuukausien kuluessa. Jos kasvain on saatu pois, sairaudesta paranee kokonaan.1)

ACTH:ta tuottavan adenooman ensisijainen hoito on transsfenoidaalinen leikkaus, joka mikroadenoomassa onnistuu 50-80%:lla potilaista, mutta makroadenoomien osalta vain puolella potilaista.

Mikroadenoomien osalta leikkaustulos on keskimääräistä huonompi, mikäli adenooma ei preoperatiivisessa erotu magneettikuvauksessa. Onnistunut adenooman poisto näkyy välittömästi leikkauksen jälkeen pienenä seerumin kortisoliarvona (välittömästi leikkauksen jälkeen alle 50nmol/l, viikon kuluttua alle 200nom/l). Jos seerumin kortisoli on leikkauksen jälkeen tätä suurempi, adenooman poisto ei ole onnistunut.7)

Jos leikkaushoito ei tuo toivottua tulosta, harkitaan transsfenoidaalisesti tehtyä uusintaleikkausta, aivolisäkkeen sädehoitoa tai molempien lisämunuaisten poistamista. Oireenmukaista hyperkortisolismia voidaan hoitaa taudin jatkuessa metyraponilla tai ketokonatsolilla, jotka vähentää kortisolin synteesiä.

Uusintaleikkaus onnistuu harvemmin kuin ensimmäinen leikkaus, mutta sitä kannattaa mahdollisuuksien mukaan yrittää pyrkimällä jopa laajaan aivolisäkkeen etulohkon poistoon.7)

Leikkauksen tulosta voidaan täydentää stereotaktisella sädehoidolla, jonka vaikutus ACTH.n eritykseen ilmenee hitaasti. Aikuisilla adenooman ACTH-eritys normalisoituu parhaimmillaan 60%:lla potilaista noin viiden vuoden kuluessa.7)

Molempien lisämunuaisten poisto tulee kyseeseen, mikäli toistetusti suoritettu transsfenoidaalinen leikkaus ja sädehoito eivät ole parantaneet tautia tai mikäli vakean oirekuvan vuoksi hyperkortisolismin nopea ja pysyvä hallinta on aiheellista.7)

Toistaiseksi ACTH:n eritystä estävää täsmälääkehoitoa ei ole käytettävissä, mutta uusimmasta somatostatiinianalogista, pasireotidista hoitotutkimukset ovat parhaillaan käynnissä.7)

Hoitamattomana 50% kuolleisuus 5v kuluessa. Hoidettuna ennuste hyvä; kokeneissa käsissä 80-90%paranee, uusintaleikkaus onnistuu 20-60%:lla. Kliiniset piirteet häviävät vuoden kuluessa. Omat lisämunuaiset toipuvat 6-12kk kuluessa.10)

Seuranta:

Onnistuneen transsfenoidaalisen leikkauksen jälkeen Cushingin tauti uusiutuu 15-20%:lla potilaista noin viiden vuoden seurannassa. Tämän vuoksi lyhyttä deksametasonikoetta tarvitaan myös potilaiden seurannassa.7)

Cushingin tautia sairastavien potilaiden elämänlaatu jää onnistuneenkin hoidon jälkeen muuta väestöä huonommaksi, minkä arvellaan johtuvan pitkäaikaisen kortisolin haitallisesta vaikutuksesta kognitiivisiin toimintoihin ja mielialaan sekä haitallisesta vaikutuksesta tuki- ja liikuntaelimiin. Leikatuilla potilailla on todettu usein pysyvä kasvuhormonin puute, millä saattaa olla vaikutusta potilaan kokemaan elämänlaatuun.7)

Lähteet:

1) Duodecimin terveyskirjasto: Cushing oireyhtymä (kortisolin liikatuotanto) Lääkärikirja Duodecim, 31.3.2015, sisätautien erikoislääkäri Pertti Mustajoki. http://www.terveyskirjasto.fi/terveyskirjasto/tk.koti?p_artikkeli=dlk00990

2) Vesa Ilvesmäen luentomateriaali: Aivolisäkekasvaimet endokrinologin näkökulmasta 24.3.2012

3) Paavo Pääkkösen luentomateriaali: Mitä on endokrinologia? 27.9.2012

4) The Pituitary Foundation kotisivut: http://www.pituitary.org.uk/information/symptoms,-diagnosis-and-tests/symptoms/

5) Endokrinologiyhdistyksen Endopäivien 2005 materiaali: Cushingin oireyhtymä Anna-Mari Koski, osastonylilääkäri, Keski-Suomen keskussairaala. http://endokrinologiyhdistys.yhdistysavain.fi/arkisto/endopaivat-2005/cushingin-oireyhtyma/

6) Endokrinologiyhdistyksen Endopäivien 2003 materiaali: Cushingin taudin hoitotulos Suomessa Laura Pikkarainen, Jorma Viikari, Jorma Salmi, Pasi Salmela, Matti Välimäki, Leo Niskanen, Timo Sane HUS, sisätautien klinikka (LP, MV, TS), TYKS, sisätautien klinikka (JV), TAYS, sisätautien klinikka (JS), OYS, sisätautien klinikka (PS), KYS, sisätautien klinikka (LN). http://endokrinologiyhdistys.yhdistysavain.fi/arkisto/endopaivat-2003/cushingin-taudin-hoitotulos-suom/

7) Kustannus Oy Duodecimin kirja: Matti Välimäki, Timo Saine, Leo Dunkel: Endokrinologia. 2.painos 2009, s. 120 Timo Sane Cushingin tauti (ACTH:ta tuottava adenooma)

8) Huslab ohjekirja http://huslab.fi/ohjekirja/index.html

9) Fimlab ohjekirja http://www.fimlab.fi/lake/ohjekirja/index.tmpl?sivu_id=194

10) Eteläpohjanmaa sairaanhoitopiirin labnet http://www.epshp.org/kotisivut/labnet/html/1226.htm

11) Ulla Kiviniemen luentomateriaali: Aivolisäkekasvainten diagnosointi ja hoito 26.10.2013

Linkkejä:

Suomen Endokrinologiyhdistyksen Potilasohje:  http://endokrinologiyhdistys.yhdistysavain.fi/potilasohjeet/cushingin-oireyhtyma/

Suomen Endokrinologiyhdistyksen Endopäivien 2005 materiaali: Cushing Oireyhtymä http://endokrinologiyhdistys.yhdistysavain.fi/arkisto/endopaivat-2005/cushingin-oireyhtyma/

Suomen Endokrinologiyhdistyksen Endopäivien 200 materiaali: Cushing taudin hoitotulos http://endokrinologiyhdistys.yhdistysavain.fi/arkisto/endopaivat-2003/cushingin-taudin-hoitotulos-suom/

Suomen Endokrinologiyhdistyksen Endopäivien 2007 materiaali: Onko cushing diagnostiikkamme kohdallaan http://endokrinologiyhdistys.yhdistysavain.fi/arkisto/endopaivat-2007/onko-cushing-diagnostiikkamme-ko/

Suomen Endokrinologiyhdistyksen Endopäivien 2007 materiaali: Kommentti: Onko Cushing-diagnostiikkamme kohdallaan? http://endokrinologiyhdistys.yhdistysavain.fi/arkisto/endopaivat-2007/kommentti-onko-cushing-diagnosti/

They say It is Literally Impossible to Have Cushing’s Disease video youtubessa https://www.youtube.com/watch?v=65WtAxgP4Fo&feature=youtu.be

Straight Talk Cushing’s video youtubessa https://www.youtube.com/watch?v=Z2vS7sVvx0o&feature=youtu.be

Cushing fb-ryhmä

https://www.facebook.com/cushingsconnection?fref=nf

Sanasto:

Adenooma = Kasvain (mikroadenooma = alle 10mm kokoinen kasvain, makroadenooma = 10mm tai suurempi kasvain)

Hypertonia = Kohonnut verenpaine

Pituitaarinen = Aivolisäkkeeseen liittyvä

Stereotaktinen sädehoito = Säteilyannos rajautuu kasvaimen alueelle ja kasvainta ympäröivän aivokudoksen saama sädeannos jää pieneksi.

Striat = Juova, arpijuova

Transsfenoidaalinen = Transsfenoidaalileikkaus, jossa käytetään aina leikkausmikroskooppia, viedään röntgenkontrollissa spekula nenän väliseinän kautta sfenoidaaliontelon alapintaan, joka avataan, ja näin päästään sellan pohjaan.

 

Takaisin ylös